سرطان بیماری است که با کنترل نامنظم و رشد غیر طبیعی سلول ها که منجر به تشکیل توده های تهاجمی می شود و می توانند در سراسر بدن گسترش پیدا کنند، شناخته می شود. سرطان می تواند به علت تعدادی از فرآیندهای مختلف ایجاد شود، یکی از آن ها تولید بیش از حد پروتئین کیناز است، که منجر به فسفریلاسیون بیش از حد پروتئین ها می شود و می تواند عملکرد و فعالیت سلولی را تغییر دهد. در ادامه این مطلب مجله پیام سلامت در مورد مهار کننده های تیروزین کیناز برای درمان سرطان صحبت خواهیم کرد.
حداقل ۵۱۸ کیناز و ۱۵۶ فسفاتاز وجود دارند که بر عوامل و گیرنده های مختلف مانند فاکتور رشد اندوتلیال و عوامل تحریک کننده تشکیل کلنی تاثیر دارند. فعالیت کیناز و فسفاتاز در بسیاری از جنبه های عملکرد سلولی نقش دارند. جهش هایی که سبب فعال شدن غیر طبیعی این پروتئین ها می شود منجر به رشد غیر عادی سلول می شود. پس این عوامل در سرطان پیشرفته دخیل هستند. توسعه مهارکننده های کیناز که پروتئین های کیناز خاصی را هدف قرار می دهند، اثرات بالینی مثبت خوبی را در درمان انواع سرطان نشان داده اند. زیرا آن ها مانع تکثیر و بقای سلول های سرطانی می شوند.
تیروزین کیناز برای درمان سرطان
مکانیسم عمل عملکرد تیروزین کیناز و بازدارنده تیروزین کیناز (TKI)
مهار کننده های پروتئین کیناز درمان هدفمند هستند. آن ها با مهار کیناز، که آنزیمی است که در بسیاری از فرآیندهای سلولی نقش دارند، عمل می کنند. کینازها گروه های فسفات را به اسید آمینه اضافه می کنند و بر اساس نوع اسید آمینه ای که آن ها فسفریله می کنند طبقه بندی می شوند. به عنوان مثال، اضافه کردن گروه های فسفات به آمینو اسید های سرین و ترئونین پروتئین ها توسط پروتئین کیناز خاص سریین و ترئونین انجام می شود.
پروتئین کیناز خاص هیستیدین یک گروه فسفات را به بخش هیستیدین آمینو اسید اضافه می کند. مهار کننده های پروتئین کیناز از فعالیت کیناز های خاص جلوگیری می کنند. پروتئین کیناز تیروزین یک گروه فسفات را به آمینو اسید تیروزیین پروتئین اضافه می کند. این واکنش سیگنال های ارتباطی سلولی که مسئول تقسیم و رشد سلول هستند را تحت تاثیر قرار می دهد. این کینازها بر عوامل رشدی که چرخه سلولی را تنظیم می کنند، اثر می گذارند.
عوامل اصلی رشد این فسفرولیات های کیناز عبارتند از:
- عامل رشد اپیدرمال (EGF)
- عامل رشد مشتق از پلاکت (PDGF )
- عامل رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR)
عوامل رشد اپیدرمال، رشد و تمایز سلول را تنظیم می کند، عامل رشد مشتق از پلاکت در توسعه سلول دخالت دارد و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی در ایجاد رگ های خونی خاصی نقش دارد. مهار کننده های تیروزین کیناز که برای درمان سرطان مورد استفاده قرار می گیرند جلوی فعالیت تیروزین کیناز را می گیرند و سیگنال های مورد نیاز برای سلول ها، از جمله سلول های سرطانی، برای تقسیم و رشد را متوقف می کنند.
فهرست مهار کننده های تیروزین کیناز برای درمان سرطان
- ایماتینیب (گلیوک)
- داساتینیب (اسپریسل)
- اوسیمرتینیب ( تاگریسو)
- ارلوتینیب (تارسوا)
- جفیتینیب (ایرسا)
- لاپاتینیب (تیکرب)
- ایبروتینیب (ایمبروویکا)
- کابوزانتینیب (کومتریک)
- لنواتینیب (لنویما)
- سانیتینیب (سوتنت)
نمونه هایی از مهار کننده های تیروزین کیناز برای درمان سرطان های مختلف
لوسمی
- ایماتینیب (گلیوک)
- داساتینیب (اسپریسل)
سرطان ریه سلول غیر کوچک
- اسمیرتینب (تگزاسیو)
- ارلوتینیب (تارسوا)
- جفیتینیب (ایرسا)
سرطان روده بزرگ
- رگورافنیب (استیوارگا)
سرطان پستان
- لاپاتینیب (تیکرب)
لنفوم
- ایبروتینیب (ایمبروویکا)
سرطان تیروئید
- کابوزانتینیب (کومتریک)
- لنواتینیب (لنویما)
تومورهای استرومایی دستگاه گوارش
- ایماتینیب (گلیوک)
- سانیتینیب (سوتنت)
سرطان کلیه
- سانیتینیب (سوتنت)
عوارض جانبی
عوارض جانبی مهار کننده تیروزین کیناز عبارتند از:
- تورم
- نارسایی احتقانی قلب
- تحریک گوارشی
- سندرم استیونز–جانسون
- کم کاری تیروئید
- سیتوپنی
- مسمومیت کبدی
- خواب آلودگی
- سرگیجه
- سندرم لیز توموری
- آریتمی
- تپش قلب
- حملهٔ ایسکمی گذرا
- تغییر در فشار خون
- کیوتی طولانی
- خونریزی
- آمبولی ریه
- کاهش تولید سلول های قرمز خون
- پنومونیت
- اسهال
- کاردیومیوپاتی
- سوراخ شدگی دستگاه گوارش
- نارسایی کلیه
- ایست قلبی عروقی
- کم خونی
- رویدادهای ترومبوتیک
- نکروتیزینگ فاسیتیکس
- استئونکروز استخوان فک
- عوارض بهبود زخم
- پروتئینوری
تداخلات دارویی مهار کننده تیروزین کیناز
آنزیم های کبدی که به نام سیتوکروم P450 نامیده می شوند، مهار کننده های تیروزین کیناز را تجزیه می کنند. بعضی از داروها فعالیت این آنزیم ها را مسدود می کنند و به این دلیل، برای جلوگیری از مسمومیت باید از مصرف مهار کننده های قوی سیتوکروم P450 اجتناب کرد. نمونه هایی از مهارکننده های سیتوکروم P450 عبارتند از:
- آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند تلیترومایسین)
- ضد قارچ ها (مانند ایتراکونازول)
- داروهای ضد ویروسی (مانند ریتوناویر)
- نفازودون (دوتونین، نفادار، سرزون)
برعکس، بعضی از داروها فعالیت این آنزیم ها را تحریک می کنند و باعث می شوند مهار کننده های کیناز سریع تر تجزیه شوند. همچنین باید از القاء کننده قوی سیتوکروم P450 اجتناب کرد. زیرا ممکن است اثر مهارکننده های تیروزین کیناز را کاهش دهند. نمونه هایی از القاء کننده های سیتوکروم P450 عبارتند از:
- فنیتوین (دیلانتین)
- ریفامپین (ریفامپیسین)
- کاربامازپین (تگرتول)
- داروی سنت جان وارت
مهار کننده های پمپ پروتون، آنتاگونیست های گیرنده H2 و آنتی اسیدها نیز باعث کاهش اسیدیته معده (افزایش PH) می شوند. این امر می تواند سطح مهارکننده های تیروزین کیناز را کاهش دهد، چرا که مهار کننده های تیروزین کیناز خاصیت قلیایی ضعیف دارند. بنابراین، افزایش pH در معده جذب آنها را کاهش می دهد. این تداخل همچنین باعث کاهش کارآیی مهار کننده های تیروزین کیناز برای درمان سرطان می شود.