داروهای ضد انعقاد خون قدیمی (بررسی وارفارین، هپارین و هپارین با وزن مولکولی پایین)

داروی ضد انعقاد خون ماده ای است که برای جلوگیری از انعقاد (لخته شدن) خون استفاده می شود. داروهای ضد انعقاد خون قدیمی سنگ بنای درمان برای جلوگیری و درمان ترومبوز (لخته شدن خون در یک رگ) می باشد. داروهای ضد انعقاد خون به بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به لخته شدن خون هستند و یا برای جلوگیری از بزرگ شدن لخته داده می شود. داروهای ضد انعقاد خون می توانند برای جلوگیری از موارد زیر تجویز می شوند:

• ترومبوز ورید عمقی (DVT)
• آمبولی ریوی (PE)
• فیبریلاسیون دهلیزی
• نارسایی احتقانی قلب
• سکته مغزی
• انفارکتوس میوکارد
• تشکیل لخته خون ارثی یا اکتسابی

هموراژی (خونریزی شدید) اصلی ترین عارضه جانبی تمامی داروهای ضد انعقاد خون است.

در ادامه این مطلب مجله پیام سلامت در مورد نحوه کارکرد، انواع و اثرات جانبی داروهای ضد انعقاد خون قدیمی (وارفارین، هپارین و هپارین با وزن مولکولی پایین) صحبت می کنیم.

داروهای ضد انعقاد خون قدیمی چگونه عمل می کنند؟

داروهای ضد انعقاد خون با دخالت بر روی آبشار انعقادی بدن که توسط آسیب بافت، آسیب عروقی یا بیماری های خاص تحریک می شود، عمل می کند. این مسیر باعث تحریک تعدادی از واکنش هایی می شود که کوفاکتورها و آنزیم ها را فعال می کنند. داروهای ضد انعقاد خون می توانند شکل گیری لخته ها را با تغییر مسیرهای مختلف در آبشار انعقادی یا تحریک مستقیم ترومبین (فاکتور IIa )، مهار کنند.

ترومبین آنزیم انسدادی است که دیگر فاکتورها (V, VIII, IX, XIII) را فعال می کند و باعث تشکیل فیبرین می شود. فیبرین پلاکت ها را به یکدیگر می چسباند تا یک لخته ایجاد کند. داروهای ضد انعقاد خون با مسدود کردن تشکیل فیبرین از لخته شدن جلوگیری می کنند. مهار کننده های غیر مستقیم از آبشار انعقادی می توانند به کوفاکتورهایی نظیر آنتی ترومبین (AT) متصل شوند تا تعامل با آنزیم های لخته کننده را تسریع کنند.

انواع داروهای ضد انعقاد خون قدیمی

• آنتاگونیست های ویتامین K (وارفارین)
• مشتقات هپارین – هپارین شکسته نشده، هپارین های با وزن مولکولی پایین (LMWH)

سایر انواع داروهای ضد انعقادی

• مهار کننده های فاکتور  Xa: ریواروکسابان  (Xarelto)، اپیکسابان  (Eliquisis)، فونداپارینوکس  (Atrixia)
• مهارکننده های مستقیم ترومبین: آرگاتروبان  (Novastan)، بیوالیرودین  (Angiomax)، لپیرودین  (Refludan)، دابیگاتران (Pradaxa)

آنتاگونیست های ویتامین K

وارفارین (کومادین)

وارفارین موجب مسدود شدن سنتز عوامل لخته شدن ویتامین K در کبد می شود. زمان شروع اثر این دارو به عوامل لخته شدن وابسته به ویتامین کا، (II, VII, IX, X) بستگی دارد. در مقایسه با سایر داروهای ضد انعقاد خون، وارفارین دارای نیمه عمر ۲۰ الی ۶۰ ساعت و حداکثر اثر ۲۴ الی ۷۲ ساعت است. اثر ضد انعقادی کامل آن نیز ۵ الی ۱۰ روز طول می کشد. وارفارین برای درمان فیبریلاسیون دهلیزی، آمبولی ریه  (PE)، ترومبوز ورید عمقی (DVT) و لخته شدن مرتبط با فیبریلاسیون دهلیزی استفاده می شود. وارفارین در بیماران با مشکلات دریچه ای (دریچه های مصنوعی) و سابقه بیماری های قلبی روماتیسمی مورد استفاده قرار می گیرد.

وارفارین با جلوگیری از لخته شدن خون در آینده بدون تاثیر بر لخته های موجود عمل می کند. ویتامین K به منظور جلوگیری از اثرات جانبی وارفارین استفاده می شود. اثر وارفارین با استفاده از آزمون (INR)  اندازه گیری می شود.

وارفارین از ۲٫۵ تا ۵ میلی گرم یک بار در روز شروع شده و مطابق میزان INR درمانی تثبیت می شود. وارفارین اغلب هنگامی که بیماران تحت درمان با تزریق هپارین IV یا هپارین های با وزن مولکولی پایین هستند، شروع می شود. زیرا چند روز طول می کشد تا وارفارین به طور کامل عمل کند. وارفارین ببه مدت چند روز و تا زمانی که INR  به مدت ۲ روز متوالی بیشتر از ۲ باشد، همراه با هپارین یا هپارین های با وزن مولکولی پایین مورد استفاده قرار می گیرد. این روند معمولا ۵ روز طول می کشد و سپس هپارین و هپارین با وزن مولکولی پایین قطع می شوند.

کارآیی بالینی وارفارین برای فیبریلاسیون دهلیزی در یک کارآزمایی بالینی تصادفی ۵ ساله بر روی ۳۷۱۱ بیمار مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر روماتیسمی مورد بررسی قرار گرفت. وارفارین خطر لخته شدن خون که شامل سکته مغزی می شود را به میزان قابل توجهی کاهش داد. میزان کاهش خطر ۶۰٪ تا ۸۶٪ در تمام آزمایشات به جز یک آزمایش بود. میزان بروز خونریزی های شدید نیز از ۰٫۶ تا ۲٫۷ درصد متفاوت بود.

اثرات جانبی وارفارین

• هموراژی: خونریزی حاد، خونریزی زیر پوستی، هماچوری (خون در ادرار)، سیاه شدن مدفوع، خونریزی بینی، هموپتیز (سرفه خونی)، استفراغ خونی (Hematemesis)، خونریزی داخل مغزی (سکته مغزی)
• دستگاه گوارش: تهوع، استفراغ، اسهال
• نکروز پوست هموراژیک (معمولا در روزهای ۳ یا ۸ اول درمان رخ می دهد)
• انسداد وسیعی از ورید ها و مویرگ ها در چربی زیر جلدی

چالش هایی که با مصرف وارفارین می تواند رخ دهد مانند خونریزی (۲٪ در سال) معمولا شایع نیست. هنگام مصرف وارفارین بیماران باید به طور مرتب بررسی شوند تا اطمینان حاصل شود که در محدوده درمانی (یعنب INR بین ۲ تا ۳) قرار دارد. از این دارو به دلیل افزایش خطر ابتلا به سندرم وارفارین جنینی، به زنان باردار داده نمی شود. وارفارین هم چنین با مواد غذایی و داروهای بسیاری تداخل دارد که می توانند بر نحوه عمل وارفارین اثر بگذارند.

تداخلات وارفارین

• غذاهایی که اثر وارفارین را کاهش می دهند:

1. سبزیجات دارای برگ سبز

• داروهایی که خونریزی را افزایش می دهند:

1. گلوکوکورتیکواستروئیدها
2. الکل
3. سالیسیلات

• داروهایی که اثربخشی وارفارین را کاهش می دهند:

1. ریفامپین
2. فنی توئین
3. استروژن

• عواملی که  INR را افزایش می دهند:

1. مهار کننده های CYP3A4 (ماکرولیدها، مهارکننده های پروتئاز، داروی ضد انعقاد آزول)
2. آب میوه گریپ فروت (مصرف آن را به ۳ لیوان در روز محدود کنید.)
3. باکتریم
4. مترونیدازول
5. سیر
6. زنجبیل
7. جینگو

سایر نکات مهم

• وارفارین نباید همراه با آسپیرین یا سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی که می توانند باعث خونریزی شدید دستگاه گوارش شوند، مصرف شود.
• وارفارین نباید با داروهای سولفا (باکتریم) مصرف شود، زیرا این داروها می توانند اثرات وارفارین را افزایش دهند و سبب افزایش خونریزی گردند.
• مصرف وارفارین با کینولون ها می تواند موجب افزایش اثر وارفارین شود.

مشتقات هپارین

هپارین

هپارین با کمک اتصال به آنتی ترومبین III (کوفاکتور پلاسما) که به عوامل لخته شدن فعال متصل شده و آنها را مهار می کند، در بدن عمل می کند. هپارین برای درمان و پیشگیری از ترومبوز و آمبولی به کار برده می شود. هپارین به صورت داخل وریدی (درمان) یا زیر جلدی (پیشگیری) تجویز می شود و هرگز به صورت عضلانی استفاده نمی شود. هپارین توسط کلیه ها از بین می رود و به تنظیم کننده کلیه نیاز ندارد.

بیماران باید از نظر خونریزی و شمارش پلاکتی ترومبوسیتوپنی (HIT) تحت نظر باشند. هپارین از جفت عبور نمی کند و در رده داروهای C در بارداری قرار دارد. هپارین دارای مزایایی زیادی می باشد و یک ضد انعقاد سریع اثر است. این دارو را می توان زمانی که بیماران نیاز فوری به  داروهای ضد انعقادی دارند استفاده کرد، هپارین نوع IV (تزریقی) فوری اثر می کند و هپارین SC در عرض ۲۰ تا ۳۰ دقیقه اثر می کند. این ویژگی این دارو بسیار مفید است زیرا هپارین می تواند پس از عمل برای جلوگیری از ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریوی استفاده شود.

دوزی که برای پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی تجویز می شود ۵۰۰۰ تا ۱۰۰۰۰ واحد در هر ۸ تا ۱۲ ساعت است. بیماران نوع تزریقی این دارو را در قسمت پایینی شکم، داخل ران یا بازو تزریق می کنند و باید محل تزریق را بچرخانند.

اثرات جانبی هپارین

• حساسیت بیش از حد
• خونریزی (از مصرف آن با آسپرین اجتناب کنید)
• نکروز (فقط در محل تزریق)
• ترومبوسیتوپنی (وقتی تعداد پلاکت ها کاهش می یابد)
• هیپرکالمی (سرکوب آلدوسترون)
• استفاده مداوم از هپارین می تواند سبب پوکی استخوان شود

تداخلات دارویی هپارین

• داروهایی که مصرف همزمان آن ها با هپارین خطر خونریزی را افزایش می دهند:

1. داروهای ضد ترومبول،
2. ترومبولیتیک
3. وارفارین
4. سفوپرازون
5. سفوتتان

• گیاهانی که با این دارو تداخل دارند:

1. زنجبیل
2. سیر
3. شاه بلوط هندی
4. تاناستوم یا بابونه
5. ویتامین E

هپارین با وزن مولکولی پایین (LMWH)

• دالتپارین (Fragmin)
• تینزاپارین (Innohep)
• انوکساپارین (Lovenox)

هپارین با وزن مولکولی پایین با مهار عامل Xa در آبشار انعقادی عمل می کند. آنها از هپارین مشتق شده و به وسیله شکستن هپارین تولید می شوند. مزیت اصلی آنها نسبت به هپارین سهولت دوز و عدم نیاز به نظارت بر رویوضعیت بیمار است. Lovenox گسترده ترین هپارین با وزن مولکولی پایین مورد استفاده می باشد. Lovenox برای پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی پس از جایگزینی مفصل ران یا زانو، جراحی شکم، انفارکتوس میوکارد و آنژین ناپایدار استفاده می شود.

Lovenox به شکل های سرنگ های پر شده و آمپول چند دوزی حاوی ۳۰۰ میلی گرم در ۳ میلی لیتر موجود می باشد. این دارو در دمای اتاق نگهداری می شود. هپارین های با وزن مولکولی پایین با تست aPTT تحت نظارت قرار نمی گیرند. اما آزمایش تعداد سلول های خون (CBC) و شمارش پلاکت ها باید در ابتدا مصرف و به صورت دوره ای اندازه گیری شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، باردار، چاق، کم وزن یا مبتلا به انعقاد غیرطبیعی یا خونریزی باید از نزدیک و به دقت تحت نظر باشند.

عوارض جانبی هپارین با وزن مولکولی پایین

• حساسیت شدید
• خونریزی
• ترومبوسیتوپنی
• کبودی
• تب
• سردرگمی
• بثورات

نتیجه گیری در مورد داروهای ضد انعقاد خون قدیمی

داروهای ضد انعقاد خون قدیمی مانند هپارین شکسته نشده، هپارین با وزن مولکولی پایین و وارفارین در طول چندین دهه برای پیشگیری و درمان ترومبوز استفاده شده اند. بیماران با این کلاس های قدیمی داروهای ضد انعقادی خون راحت هستند. اگر چه داروهای ضد انعقادی جدیدی نیز وجود دارند. اما درمان های جدیدی که در اختیارمان قرار دارند گران تر هستند. بنابراین داروهای ضد انعقاد خون قدیمی هنوز نقش مهمی در کنترل و جلوگیری از ترومبوز دارند.